Ипатасертиб: новый препарат для лечения рака предстательной железы

Ipatasertib


Исследуемый ингибитор киназы Ипатасертиб (Roche), который нацелен на ключевой метаболический путь рака, показал перспективность при использовании в комбинации с абиратероном (Zytiga) в лечении пациентов с нелеченным бессимптомным или слабо симптоматическим метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы (mcrpc).

Новые результаты с этой комбинацией были представлены онлайн во время виртуального конгресса Европейского Общества медицинской онкологии (ESMO) 2020 года.

Эта комбинация многообещающая, но не совсем готовая для клиники, прокомментировал приглашенный участник дискуссии доктор медицинских наук Хенрик Гренберг из Каролинского института в Стокгольме, Швеция. Новые результаты получены в ходе 3-й фазы испытания IPATential 150, которое соответствовало только одной из двух его основных конечных точек, отметили исследователи. Комбинация ипатасертиба и абиратерона улучшила рентгенографическую выживаемость без прогрессирования (rPFS) у пациентов с mCRPC с потерей PTEN, оцененную с помощью иммуногистохимии (IHC), по сравнению с одним только абиратероном.

Но это исследование не смогло достичь своей другой первичной конечной точки rPFS в популяции с намерением лечить (ITT), которая включала пациентов без IHC-доказательств потери PTEN, сообщил Иоганн де Боно, доктор медицинских наук, из Института Исследований Рака Королевской больницы Марсдена в Лондоне, Великобритания.

loading...

«В этом первичном анализе комбинация ипатасертиба плюс абиратерон в качестве лечения первой линии mCRPC привела к значительно более высокой выживаемости без радиологического прогрессирования и противоопухолевой активности по сравнению с плацебо плюс абиратерон у пациентов с потерей PTEN, mCRPC первой линии»,-сказал он.

Потеря PTEN происходит примерно в 40-50% случаев mCRPC. Потеря гена приводит к активации пути PI3K/AKT и ассоциируется с ухудшением прогноза и снижением пользы от блокады андрогенных рецепторов (АР). Интересно, что среди пациентов с потерей PTEN оценка rPFS с использованием секвенирования следующего поколения (NGS), а не с помощью IHC, показала более широкое разделение кривых выживаемости в пользу комбинации.

«Я думаю, что это очень многообещающие данные об ингибировании AKT при раке предстательной железы, особенно в определенной NGS группе потери PTEN»,-прокомментировал Гренберг в своем обсуждении исследования.

«Но я думаю, что это слишком рано; подгруппа, которая выиграет от этого лечения, должна быть определена лучше, и мы также должны увидеть более зрелые данные из этого очень важного исследования», — добавил он.

Новый подход в лечении рака

Ингибитор AKT Ипатасертиб представляет собой пероральную небольшую молекулу, которая связывается с аденозинтрифосфатным карманом (АТФ)-связывающим карманом всех трех изоформ AKT. Препарат ингибирует активность Серин-треонинкиназы AKT и, как было показано, улучшает противоопухолевый эффект блокады AR в моделях рака предстательной железы, объяснил де Боно.

«Было продемонстрировано взаимное перекрестное взаимодействие между сигнализацией AR и сигнализацией PI3K/AKT, что позволяет выживать клеткам рака предстательной железы, в то время как двойная блокада обладает превосходной противоопухолевой активностью», — сказал он.

Исследования информацию для IPATential 150 судебное разбирательство, следователи обучается 1101 пациентов с бессимптомным течением или незначительным симптомом МКНЦ, которые не обращаются на поздних стадиях заболевания. Пациенты включали 521 пациента с потерей PTEN и 580 пациентов без признаков потери PTEN.

Пациенты были стратифицированы по потере PTEN ИГХ, предшествующей терапии таксаном, прогрессированию только по простатспецифическому антигену (пса), наличию метастазов в печени и/или легких и географическому региону.

Они были рандомизированы на прием абиратерона 1000 мг в день плюс ипатасертиб 400 мг в день (547 пациентов) или плацебо (554 пациента). После медианы наблюдения в 19 месяцев медиана rPFS для пациентов с потерей PTEN по IHC, получавших лечение комбинацией, составила 18,5 месяца, по сравнению с 16,5 месяцами для пациентов, получавших только абиратерон. 1-летняя частота безрецидивных событий составила 64,4% при комбинации, по сравнению с 63,3% при использовании только абиратерона, что привело к стратифицированному коэффициенту риска (ЧСС) прогрессирования при использовании ипатасертиба плюс абиратерон 0,77 (Р = .0335).

В популяции ИТТ медиана РПФ составила 19,2 месяца при применении ипатасертиба/абиратерона против 16,6 месяца при применении абиратерона/плацебо. Соответствующие 1-летние ставки без событий составили 65,3% и 63,0%, что переводится в HR 0,84 для этой комбинации. Однако значение P (.0431) для этого анализа не достигло заранее заданного значения Р для статистической значимости, которое было .01, Что означает, что эта сопутствующая конечная точка не была достигнута. Как уже отмечалось, rPFS в популяции с потерей PTEN, как определено NGS, была вторичной конечной точкой. Это было 19,1 месяца с комбинацией против 14,2 месяца с абиратероном/плацебо, что переводило ЧСС в пользу комбинации 0,65 (Р = .0206).

Более объективно, частота ответов на ПСА при использовании комбинации была значительно выше, чем при использовании только абиратерона.

При анализе потерь PTEN объективные показатели ответа, определенные в соответствии с критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) версии 1.1, составили 61% для пациентов, получавших ипатасертиб плюс абиратерон, против 39% для тех, кто получал только абиратерон. Соответствующие показатели в популяции ИТТ составили 61% и 44%. Частота биохимического ответа пса в группе потери PTEN по IHC составила 84% против 72%. В группе ИТТ они составили 81% против 76%.

Время до прогрессирования пса также было значительно лучше в комбинированной руке в обоих анализах. ЧСС составила 0,69 (Р = .0013) в популяции с потерей PTEN и 0,73 (Р < .0001) в популяции ИТТ. Однако не было никаких существенных различий по группе лечения или популяции во времени до начала цитотоксической химиотерапии. Общие данные о выживаемости не были зрелыми на момент отсечения данных.

В текущем анализе не было никакой разницы в общей выживаемости между группами лечения, сказал Де Боно. Токсичность выше при применении Ипатасертиба 3-й или 4-й степени нежелательные явления были зарегистрированы у 70,1% пациентов, получавших ипатасертиб/абиратерон, против 39% у тех, кто получал абиратерон и плацебо. Двадцать четыре пациента (4,4%), получавших комбинацию, умерли во время исследования, как и 20 пациентов (3,7%), получавших только абиратерон. Нежелательные явления, приведшие к прекращению исследуемого лечения, имели место у 21,1% пациентов в группе комбинированного лечения и у 5,1% пациентов в группе плацебо.

Нежелательные явления, приводящие к снижению дозы, имели место в 39,9% и 6,2% случаев соответственно. Нежелательные явления с разницей в 2% и более между группами лечения ― все они встречались с более высокой частотой среди пациентов, получавших комбинацию, ― включали сыпь/макулопапулярную сыпь, диарею, гипергликемию, повышенный уровень печеночных трансаминаз и дегидратацию. Де

Боно отметил, что прекращения приема препарата можно избежать с помощью профилактического лоперамида при диарее и антигистаминных препаратов для предотвращения или улучшения кожных побочных явлений. Влияют ли таксаны на ингибирование AKT? В своем обсуждении Гренберг указал, что только около 18% пациентов в каждой руке получали предшествующую терапию таксанами, что ниже, чем обычно наблюдается на практике. «Интересное наблюдение ― когда мы смотрим на предшествующую терапию на основе таксана, у тех, кто подвергался воздействию Таксанов раньше, не было никакого эффекта на ПФС по сравнению с теми, кто не подвергался воздействию терапии на основе таксана»,-сказал он. Это открытие повышает вероятность того, что предшествующая терапия таксаном может сделать пациентов менее чувствительными к ингибиторам AKT, что должно быть изучено далее, добавил он.

Он также указал на анализ rPFS, проведенный NGS, который был проведен только у 205 из 1101 пациента. «На мой взгляд, скорее всего, NGS-это лучший способ определить потерю PTEN, и я призываю авторов и компанию попытаться собрать [данные NGS для] других 900 пациентов, чтобы сделать этот анализ», — сказал Гренберг.

Исследование было профинансировано Ф. Хоффманом-Ла Рошем. Де Боно раскрыл гонорары за консультативные советы и/или лекции и исследовательские гранты от Hoffmann-La Roche и других. Гренберг раскрыл гонорары от Astellas Pharma, Janssen Oncology и Bayer HealthCare. Ежегодное собрание Европейского Общества медицинской онкологии (ESMO) 2020: Реферат LBA4, представленный 20 сентября 2020 года.k.

Источник:   https://www.medscape.com/viewarticle/937965

Рейтинг
( Пока оценок нет )
Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
Beauty & Health| Lavida
Добавить комментарий

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!:
Нажимая на кнопку "Отправить комментарий", я даю согласие на обработку персональных данных и принимаю политику конфиденциальности.

Мы используем cookie-файлы для наилучшего представления нашего сайта. Продолжая использовать этот сайт, вы соглашаетесь с использованием cookie-файлов.
Принять
Политика конфиденциальности